Роли витамина D в обмене организма человека. Дефицит витамина D у взрослых.

Наиболее значимыми событиями 60–80-х годов XX века следует считать открытие и изучение действия метаболитов витамина D, а также оценка обеспеченности различных групп населения витамином D. Так, в 1966-1967 годах было установлено наличие полярных метаболитов витамина D₃ в организме, которые обладали более высокой биологической активностью, чем исходный витамин. В 1973 г. синтезирован высокоактивный аналог витамина D — альфакальцидол. Под руководством Holick M. в 1997 г. выделен активный метаболит витамина D₃ — 1,25-дигидроксивитамин D₃.

Витамин D образуется в коже под влиянием УФО или поступает с пищей, затем происходит цепь метаболических процессов с образованием активных метаболитов витамина D, которые совместно с паратиреоидным гормоном и кальцитонином обеспечивают регуляцию обмена кальция и фосфатов — так называемое классическое действие витамина D. Уменьшают синтез витамина D жизнь в высоких широтах (ближе к полярным регионам), особенно в зимние месяцы, высокий уровень загрязнения атмосферы, плотное покрытие земли облаками, закрытая одеждой кожа, использование солнцезащитного крема и смуглый тип кожи.

В настоящее время наблюдается значительная эволюция знаний о витамине D, уточнены метаболические пути и новые рецепторно- опосредованные механизмы иммунологического действия (антиканцерогенное, иммуномодулирующее, противовоспалительное и др.). Благодаря исследованиям многих научных групп (De Luca, M. Holick, М. Pettifor и др.) за последние десятилетия существенно изменились представления о роли витамина D в организме. Так, показано, что активные метаболиты витамина D оказывают воздействие на многочисленные физиологические процессы. Установлено, что низкий уровень обеспеченности витамином D высоко ассоциирован с риском развития инфекционных (острые респираторные вирусные инфекции, туберкулез), сердечно-сосудистых (артериальная гипертензия, сердечная недостаточность), хронических воспалительных (болезнь Крона, целиакия), аллергических (бронхиальная астма), аутоиммунных (рассеянный склероз, сахарный диабет 1-го типа, псориаз) и различных неопластических заболеваний (рак молочной железы, рак прямой кишки, рак простаты). Таким образом, признано, что витамин D пересек границы метаболизма кальция и фосфатов и стал фактором обеспечения важнейших физиологических функций

Достигнуты значительные успехи в изучении метаболизма витамина D в организме, механизмов и путей реализации его биологических эффектов. К группе витамина D относится шесть стеринов (витамины D₁, D₂, D₃, D₄, D₅ и D₆). Ключевую роль в организме человека играют два из них: витамин D₂ — эргокальциферол и витамин D₃ — холекальциферол. Это близкие по химической структуре иимеющие сходные этапы метаболизма соединения. Они представляют собой кристаллы без цвета и запаха, устойчивые к воздействию высоких температур, нерастворимые в воде и хорошо растворимые в жирах и органических соединениях. В виде предшественников могут поступать в организм человека как жирорастворимый компонент растительной (эргостерол) или животной (7-дигидрохолестерол) пищи и подвергаться всасыванию вместе с жирами в тонкой кишке.

Витамин D₂ — эргокальциферол (рис. 1) образуется в клетках растений из эргостерола. Основные источники эргокальциферола — рыба, молоко, а также хлеб и грибы. Витамин D₂, поступающий в организм с пищей, всасывается в тонком кишечнике, обязательно в присутствии желчи, далее включается в состав хиломикронов и транспортируется лимфатической системой в венозный кровоток, проходя затем аналогичные с холекальциферолом этапы метаболизма. Для его нормального всасывания необходимо присутствие в пище достаточного количества жира. Нарушение секреции желчи при заболеваниях печени и желчевыводящих путей существенно затрудняет всасывание витамина в кишечнике. Эргокальциферол доступен также в форме различных лекарственных препаратов, однако проявляет крайне малую витаминную активность, в связи с чем практически не применяется.

Рисунок 1.

Эргокальциферол

Рисунок 2.

Холекальциферол

Витамин D₃ — холекальциферол (рис. 2) образуется в мальпигиевом и базальном слое эпидермиса кожи из 7-дегидрохолестерола (превитамин D) в результате неферментативной, зависимой от ультрафиолетового света, с длиной волны 290-315 нм, реакции фотолиза. Активность процесса находится в прямой зависимости от интенсивности облучения и в обратной — от степени пигментации кожи. В эпидермисе холекальциферол связывается с витамин D-связывающим белком и 70% его из кровотока поступает в печень, а другая часть поступает в жировые клетки, где формируется депо витамина D. Показано, что при воздействии солнечных лучей на кожу человека в одной эритемной дозе, содержание витамина D₃ в крови увеличивается так же, как после приема внутрь 10 000 МЕ витамина D₃ . Однако развитие гипервитаминоза D при длительной инсоляции не происходит благодаря блокированию поступления избытка витамина D из кожи в кровоток и трансформации его в неактивные соединения. С возрастом содержание7-дегидрохолестерола в эпидермисе снижается, соответственно, синтез витамина D₃ уменьшается и после 65 лет его уровень уменьшается более чем в 4 раза .

Несмотря на то, что форма D₃ обладает большей метаболической активностью, а потому более значима для человека, все же корректнее говорить об обмене витамина D в целом. Сам по себе витамин D биологически неактивен, реализация его биологических эффектов возможна лишь после метаболических преобразований в печени до 25-гидроксивитамина D (25(OH)D, или кальцидиола) и в почках до 1,25-дигидроксивитамина D (1,25(OH)₂D, или кальцитриола), который является конечным и самым активным метаболитом витамина D, а по специфике своего действия приравнивается к гормонам (D-гормон). Это стероидный гормон с эндокринным, паракринными и аутокринным эффектом.

Таким образом, основные процессы биотрансформации витамина D происходят в коже, печени и почках (рис. 3).

Рисунок 3.

Метаболизм витамина D

На первом этапе метаболизма витамин D комплексируется с витамин-D-связывающим белком (VDBP) и альбумином и транспортируются в печень. Далее в купферовских клетках печени под воздействием мембранного фермента семейства цитохрома P450 25-гидроксилазы (CYP3A4) холекальциферол и эргокальциферол путем гидроксилирования превращаются в первый активный метаболит — 25(ОН)D (25-гидроксивитамин D-кальцидиол). В исследованиях последних лет по идентификации ферментов, осуществляющих реакции гидроксилирования витамина D₃ до 25(OH)D₃, показано, что в этой реакции задействованы также изоферменты цитохрома P-450: CYP2C9 и CYP2D6. 25(ОН)D — является основным циркулирующим метаболитом витамина D, период его жизни составляет около 3 недель. Концентрация этого метаболита у здоровых людей находится в пределах 15-40 нг/мл, повышаясь летом, благодаря инсоляции до 25-40 нг/мли снижаясь зимой и ранней весной до 15-25 нг/мл. Уменьшение этого метаболита до 10 нг/мл свидетельствует о маргинальной обеспеченности организма витамином D и позволяет говорить о D-дефиците. Уровень 5 нг/мл и ниже соответствует состоянию D-авитаминоза. Известны заболевания, при которых нарушается образование 25(ОН)D — это болезни печени, генетически детерминированное снижение или блок активности α-гидроксилазы при назначении лекарственных препаратов (люминал и другие противосудорожные препараты, глюкокортикоиды), конкурирующих за связь с конвертирующим ферментом . Таким образом, могут возникать условия для эндогенного дефицита витамина D даже при его достаточном экзогенном поступлении в организм. Всасывание витамина D существенно зависит от присутствия других нутриентов.

25-гидроксихолекальциферол считается наиболее точным индикатором уровня витамина D. Это связано с тем, что 25(OH)D характеризуется длительным периодом полувыведения (около 3 недель). Уровень 25(OH)D отражает скорость накопления как эндогенного, так и экзогенного витамина D. Кроме того, синтез 25(OH)D в печени преимущественно регулируется субстратом, то есть неактивной формой витамина D, и в меньшей степени подвержен гуморальным воздействиям. Преобладающее количество метаболитов витамина D циркулирует в крови в связанном с VDBP состоянии и лишь очень небольшая его часть (0,02-0,05% 25(OH)D и 0,2-0,6% 1,25(OH)₂D) остается свободной. Концентрация не связанных с белком метаболитов витамина D поддерживается на достаточно стабильном уровне даже при заболеваниях печени и снижении продукции витамин D-связывающего белка и поэтому не является достоверным индикатором содержания витамина D в организме. В этой связи уровень витамин-D-связывающего белка в сыворотке крови может являться маркером физиологических и патологических изменений во время беременности, при заболеваниях печени, нефротическом синдроме и т.д.

Приблизительно 90-95% 25(ОН)D тесно связаны со специфическим α-глобулином — витамин-D-связывающим белком (VDBP), который в свою очередь связан с сывороточным альбумином. У человека выделены 3 основных циркулирующих варианта VDBP (Gc1F, С2, и Gc1S), которые отличаются их сродством к 25(OH)D. Частота их полиморфизма отличается у лиц разных народностей и этносов. Так, вариант Gc1F чаще встречается у лиц с африканской родословной. У черных американцев установлено преобладание высокоаффинного Gc1F фенотипа с высоким сродством, причем у гомозигот уровень VDBP составлял лишь половину его концентрации у белых, у которых преобладал вариант Gc1S. Чернокожие имеют более низкие уровни 25(ОН)D, им чаще ставят диагноз дефицит витамина D, но по сравнению с белыми они имеют более высокую минеральную плотность костной ткани и более низкий риск переломов.

На втором этапе метаболизма при помощи транспортных белков (VDBP) 25(OH)D₃ переносится в почки (рис. 4). Комплекс 25(OH)D₃/VDBP взаимодействует с эндоцитозными рецепторами клеток проксимальных канальцев — мегалином и кубилином, которые реабсорбируют 25(OH)D₃ из клубочкового фильтрата. На этом этапе метаболизма 25(OH)D₃ гидроксилируется в почках при помощи митохондриального фермента семейства цитохрома P450 1a-гидроксилазы (CYP27B1) и 24-гидроксилазы до биологически высокоактивного метаболита кальцитриола (1,25(OH)₂D и 24,25(ОН)₂D).

По современным представлениям, 1,25(ОН)₂D — это гормон, по своей активности в 10-100 раз (по разным данным) превышающий активность 25(ОН)D. Показано, что основная доля 1,25(OH)₂D в организме человека синтезируется в проксимальных канальцах почек, но некоторая часть синтезируется в разных типах клеток, которые экспрессируют CYP27B1. Имеются многочисленные доказательства того, что в иммунных, эпителиальных клетках организма, костной ткани, эндотелии сосудов, паратиреоидных железах, слизистой оболочке кишечника 25(ОН)D₃ конвертируется в 1,25(ОН)₂D₃ с помощью изофермента цитохрома Р-450 CYP27A1 и митохондриального энзима CYP27В1. Предполагается, что ренальная продукция 1,25(ОН)₂D₃ направлена на осуществление «классических» функций витамина D, а экстраренальная — на реализацию других биологических эффектов, на сегодняшний день являющихся предметом многочисленных исследований. Считается, что дополнительный путь, но уже локальной коррекции метаболизма этого витамина, реализуется через способность многих клеток и тканей осуществлять паракринную секрецию кальцитриола за счет активности 25(ОН)D-1α-гидролазы.

Таким образом, 25(ОН)D является транспортной формой витамина D, а 1,25(ОН)₂D — его гормональной формой, механизм действия которой аналогичен классическому действию стероидных гормонов. Данные о физиологической роли 24,25(ОН)₂D противоречивы, известно, что он обладает некоторыми свойствами гормона. Считается, что его образование — главный способ катаболизма и экскреции производных витамина D в организме, т.е. это путь детоксикации избыточного количества витамина.

Рисунок 4.

Молекулярные механизмы воздействия витамина D

Скорость образования 1,25(ОН)₂D зависит от сывороточной концентрации кальция, фосфата, паратиреоидного гормона (ПТГ). Последний непосредственно стимулирует синтез 1,25(ОН)₂D, активируя 1-α-гидроксилазу, CYP27В1 в клетках проксимальных почечных канальцев. На концентрацию ПТГ в свою очередь по механизму обратной связи влияет как уровень самого активного метаболита витамина D₃, так и концентрация ионизированного кальция в плазме крови.

Проведенные ранее исследования показали, что 1,25(OH)₂D₃ является стероидным гормоном и его конечная точка приложения непосредственно связана с генетически детерминированными свойствами рецептора витамина D. Кальцитриол, подобно стероидным гормонам, оказывает свое биологическое действие после связывания со специфическими рецепторами-мишенями.

На сегодняшний день доказано, что мишенями активных метаболитов витамина D₃ являются рецепторы витамина D₃ (VDR — vitamin D receptor), которые присутствуют более чем в 38 органах и тканях организма и обеспечивают его плейотропный эффект. В этих тканях-мишенях VDR функционируют как в клеточных ядрах — в качестве фактора, влияющего на транскрипцию около 3% всего человеческого генома, так и в плазматических мембранах в качестве модулятора экспрессии генов и активности целого ряда важнейших физико-химических и биохимических процессов. Пониженный уровень кальцитриола ведет к снижению активации VDR, расположенных практически во всех тканях и органах, включая кишечник, почки, кости, иммунные клетки, кожу, сердце и мозг, что вызывает многообразные функциональные и морфологические нарушения. Напротив, активация VDR метаболитами витамина D, в частности при хронических заболеваниях почек, способна предотвратить или значительно уменьшить многие негативные последствия ХБП и снизить скорость потери почечной паренхимы.

Витамин D-рецепторы относятся к так называемому суперсемейству рецепторов стероидно-ретиноидно-тиреоидных гормонов. Эти рецепторы локализуются в клеточном ядре и способны избирательно связываться с небольшими по размерам липофильными молекулами-лигандами, проникающими через клеточную мембрану с последующей диффузией в ядро. Образуются димерные молекулы, связывающиеся со специфичным реагирующим элементом ядерной ДНК, за счет чего происходит модуляция транскрипции генов в клетках-мишенях, что вызывает изменение синтеза белковых молекул, осуществляющих в свою очередь реализацию соответствующих физиологических и биохимических реакций.

Таким образом, исследования последних лет сформировали представление о витамине D как о D-гормоне, обеспечивающем эффект как на генном, так и негенном уровне. На генном уровне его активные метаболиты связываются со специфическими рецепторными белками. Гормон-рецепторный комплекс D₃(VDR) имеет свой специфичный ДНК связывающий домен. При взаимодействии D₃(VDR) комплекса с хроматином регуляторных областей ДНК образуется соединение VDR-ДНК, в результате чего избирательно стимулируется транскрипция ДНК. Этот процесс в свою очередь приводит к биосинтезу новых молекул мРНК и трансляции соответствующих белков, которые участвуют в физиологическом ответе. Например, активируется синтез одних белков (кальций-связывающий белок, остеокальцин, остеопонтин, кальбидин, орнитинкарбоксилаза, 24-гидроксилаза) или угнетается образование других (провоспалительные интерлейкины и др.). Показано, что на уровне транскрипции гена кальцитриол имеет прямой ингибирующий эффект на паращитовидные железы через супрессию мРНК ПТГ. Кальцитриол влияет на секрецию ПТГ также непрямым путем, повышая уровень Са сыворотки за счет усиленной адсорбции в кишечнике. Рецепторы к витамину D обнаружены не только в тонкой кишке и костях, но и в почках, поджелудочной железе, скелетных мышцах, гладких мышцах сосудов, клетках костного мозга, самой кости, а также в лимфоцитах, моноцитах, макрофагах. На протяжении последних десятилетий активно изучается роль гена, кодирующего рецептор VDR. Установлено, что VDR является медиатором действия 1,25(OH)₂D₃ путем модуляции транскрипции генов-мишеней и, на сегодняшний день, позиционирован как один из генов-кандидатов генетического контроля поддержания достаточной костной массы. В работах последних лет продемонстрировано наличие ассоциации аллелей VDR с процессом ремоделирования костей и с минеральной плотностью костной ткани.

Негенные механизмы воздействия витамина D активно изучаются, показана их важная роль в паракринном и аутокринном действии 1,25(OH)₂D₃. Рецепторы к кальцитриолу обнаружены в большинстве тканей организма и обладают способностью синтезировать его благодаря наличию собственной 25ОНD-1α-гидроксилазы. Таким образом, дополнительный путь, но уже локальной коррекции метаболизма этого витамина, реализуется через способность многих клеток и тканей осуществлять паракринную секрецию 1,25(OH)₂D₃ кальцитриола за счет активности 25ОНD-1a-гидролазы.

Всасывание в кишечнике витамина D, содержащегося в препаратах, обязательно происходит при участии и желчных кислот, и жирных кислот за счет мицеллообразования (эмульгации). Мицеллы — наночастицы с «жировой начинкой» (содержащей витамин D) и гидрофильной оболочкой, которая позволяет наночастицам равномерно распределяться по всему объему водного раствора. Мицеллированная форма витамина D важна потому, что его усвоение в кишечнике происходит только при участии желчных кислот (что подразумевает образование мицелл). У пациентов с муковисцидозом, холестазом и другими нарушениями функции печени (стеатогепатитом и др.) или при соблюдении определенных диет секреция желчных кислот снижается. Это затрудняет мицеллообразование и, следовательно, резко снижает усвоение витамина D (в т.ч. из масляных растворов) и других жирорастворимых витаминов. Пальмитаты в составе маргарина и свиного жира могут также тормозить всасывание витамина. Мицеллированные («водорастворимые») растворы витамина D (Аквадетрим) обеспечивают хорошую степень всасывания практически во всех возрастных группах пациентов (дети, взрослые, пожилые) с минимальной зависимостью от состава диеты, приема препаратов, состояния печени и биосинтеза желчных кислот.

Таким образом, роль метаболитов витамина D не ограничивается лишь регуляцией уровня кальция. В условиях целостного организма влияние метаболитов витамина D многогранно и обусловлено сложным взаимодействием большой группы факторов, биологические функции витамина D в организме многообразны, а геномные и негеномные эффекты витамина многочисленны.

Результаты многочисленных исследований свидетельствуют о том, что снижение пребывания на солнце в течение последних 40 лет приводит человечество к большинству болезней во всем мире. Достоверно доказано, что увеличение обеспеченности витамина D снижает частоту диабета, остеопороза, респираторных заболеваний, артериальной гипертензии, аутоиммунных и онкологических заболеваний (молочной железы, кишечника, простаты). С низким уровнем витамина D связывают развитие аллергических заболеваний, болезней сердца, метаболического синдрома и ожирения.

Профилактические дозы витамина D у детей и взрослых, вероятно, будут увеличены. Применяемые сейчас 500 МЕ в сутки достаточны для поддержания оптимального уровня метаболизма Са и Р, но недостаточны для реализации некальциемических функций холекальциферола. «Enough for the bones, not for the body» — «Достаточно для кости, но недостаточно для тела».

Обеспеченность организма витамином D определяют по его предшественнику кальцидиола — 25(ОН) витамина D, концентрацию которого и определяют в крови.

Дефицит витамина D определяется как концентрация 25(ОН) витамина D в крови менее 20 нг/мл (менее 50 нмоль/л), недостатoчность — при концентрации от 20 до 30 нг/мл (от 50 до 75 нмоль/л). Данные уровни применимы как ко взрослым, так и к детям.

Дефицит витaмина D во всём мире наблюдается примерно у 1 млрд человек_[.

Причины снижения уровня витамина D:

1. Недостаточное образование под воздействием ультрафиолета: постоянное проживание севернее 43°широты, ношение закрытой одежды, загрязнение воздуха смогом, длительное нахождение в неосвещенных помещениях, правильное использование солнцезащитных кремов с высоким фактором защиты. Исследования о влиянии солнцезащитных кремов на синтез витамина D свидетельствуют о том, что снижение уровня витамина 25(OH) D в крови происходит только при правильном нанесении крема — частое и густое нанесение (2 грамма крема на 1 кв. сантиметр кожи). Однако большинство исследователей признает, что в реальной жизни это не приводит к снижению уровня витамина D, потому что большинство людей наносит крем редко и тонким слоем.
2. Тёмный цвет кожи.
3. Снижение поступления с пищей: ововегетарианство, веганство, аллергия на молочный белок.
4. Сниженное переваривание и всасывание в кишечнике, которое формируется по следующим причинам: возрастные изменения желудочно-кишечного тракта, целиакия — непереносимость белков некоторых злаковых культур (глютена); непереносимость лактозы; воспалительные заболевания кишечника; состояния после операций на кишечнике; хроническое воспаление пoджелудочной железы (панкреатит); муковисцидоз (генетически обусловленное закупоривание выводных протоков поджелудочной железы).
5. Повышенное расходование или депонирование витамина D. Возникает во время беременности, в детском возрасте, при активных физических нагрузках и ожирении.

Более редко встречающиеся причины снижения уровня витамина D

1. Снижение образования промежуточной формы витамина D (кальцидиола) в печени: хронические заболевания печени с развитием тяжелой печёночной недостаточности, в том числе из-за жирового гепатоза.
2. Снижение образования конечной, биологически активной формы витамина D (кальцитриола) в почках из-за хронической болезни почек.
3. Повышенное превращение витамина D в неактивные формы при лечении лекарственными препаратами (глюкокортикостероидами, противосудорожными препаратами, препаратами для лечения ВИЧ-инфекции, противогрибковыми лекарственными средствами, холестирамином).
4. Повышенное разрушение 25ОН витамина D и повышенное превращение кальцидиола в активную форму:

• первичный гиперпаратиреоз (избыток в крови паратгормона и кальция из-за повышения функции паращитовидных желёз);
• заболевания, характеризующиеся развитием гранулём — скоплений активно делящихся клеток иммунной системы (cаркoидоз, туберкулёз, гистоплазмоз, бериллиоз, кoкцидиомикоз);
• некоторые виды лимфом.

Симптомы дефицита витамина D

Пациенты с дефицитом витамина D могут предъявлять различные жалобы, многие из которых являются неспецифическими:

• снижение физической выносливости, общая слабость даже при достаточном объёме сна;
• мышечная слабость, особенно в области шеи, плечевого и тазoвого пояса, бедра, лопаточной области;
• спазмы в мышцах;
• боли в суставах;
• диффузные боли в мышцах;
• нарушение равновесия;
• хроническая боль;
• плохая концентрация внимания;
• головные боли;
• перепады настроения, беспокойство или депрессия;
• нарушения сна (неполноценный беспокойный сон);
• повышенная потливость;
• повышенное артериальное давление;
• набор веса;
• сухость кожи;
• выпадение волос;
• частые простудные заболевания;
• плохое заживление ран.

Костные проявления дефицита витамина D: недостаток витамина D отрицательно сказывается на обмене кальция и фосфора, поэтому основными проявлениями дефицита витамина D у детей являются рахит. Остеомаляция (размягчение костей) и остеопороз (разряжение костной ткани) чаще проявляются у взрослых.

• Рахит (снижение образования костной ткани) — это нарушение минерализации растущей кости из-за несоответствия между потребностями организма ребёнка в фосфоре и кальции и недостаточностью систем их доставки в организм. В связи с этим выделяют 3 формы рахита: обусловленный дефицитом витамина D, кальций-дефицитный и фосфор-дефицитный.
• Остеомаляция (размягчение кости) — это нарушение минерализации уже созревшей костной ткани после завершения её роста.
• Остеопороз (хрупкость, ломкость костей у взрослых) — заболевание, при котором происходит снижение костной массы из-за образования дефектов в органическом каркасе кости, что приводит к повышенной ломкости костей и склонности к переломам.

При более запущенных формах могут выявляться внескелетные проявления, связанные с развившимся дефицитом кальция на фоне дефицита витамина D: отставание в росте и прибавке массы тела, замедление формирования двигательных навыков, пониженный мышечный тонус, судороги и непроизвольные болезненные сокращения мышц, различные нарушения ритма сердца.

Симптомы остеомаляции:

• неприятные ощущения в костях и мышцах;
• диффузные бoли в костях скелета, особенно в нижней части позвоночника;
• боли ноющего характера в тазовых костях, костях голеней и стоп, усугубляются при физических нагрузках с формированием в дальнейшем хронической боли;
• податливость костей;
• надавливании;
• слабость мышц с формированием шаткой походки;
• снижение аппетита и веса;
• повешенный риск образования трещин и переломов костей.

Симптомы остеопороза:

• уменьшение роста на несколько сантиметров;
• сутулость возникновение болезненности в костях даже при небольшом и изменение осанки (формирование "гoрба");
• боли в костях и позвоночнике (особенно в пояснице);
• снижение мышечной функции, выносливости;
• депрессия;
• повышение риска падений, высокий риск переломов даже в отсутствии значимой травмы.

Патогенез дефицита витамина D

Состояния, которые провоцирует дефицит витамина D в организме, можно разделить на костные и внекостные эффекты.

Костные (кальциемические) эффекты. Витамин D регулирует фoсфорно-кальциевый обмен и влияет на всасывание кальция в кишечнике. Дефицит витамина D приводит к снижению поступления в организм кальция через кишечник. В ответ на это повышается выработка паратиреоидного гормoна (паратгормона, ПТГ), который поддерживает в норме уровень кальция в крови за счёт трёх механизмов: повышение выведения кальция из костей; уменьшение выделения кальция с мочой; увеличение всасывания кальция в кишечнике за счёт стимулирования образования активной формы витамина D (кальцитриола).

В костях ПТГ повышает активность клеток остеокластов, растворяющих костную ткань, что приводит к снижению минеральной плотности костной ткани с развитием остеoпении (понижение плотности кости), а в дальнейшем — остеопороза (хрупкости, ломкости костей).

Внекостные (некальциемические) эффекты. Кальцитриол (активная форма витамина D) иногда называют гормоном — он оказывает выраженные биологические эффекты при действии в крови в небольших концентрациях. Многие клетки различных органов имеют рецепторы к циркулирующему в крови витамину D (например клетки сосудов, мозга, иммунной системы), поэтому могут изменять свою функцию при воздействии кальцитриола. Кальцитриол также влияет на мышечные клетки сердца, инсулин-секретирующие клетки поджелудочной железы и клетки иммунной системы, поэтому его недостаточность вызывает такое количество разнообразных симптомов.

Классификация и стадии развития дефицита витамина D

Обеспеченность организма витамином D в абсолютном большинстве случаев определяется по уровню витамина 25(ОН) D (кальцидиола) в крови и классифицируется следующим образом:

• адекватные уровни обеспеченности: > 30 нг/мл (или > 75 нмоль/л);
• недостаточность витамина D: 20-30 нг/мл (или 50-75 нмоль/л);
• дефицит витамина D: < 20 нг/мл (или < 50 нмоль/л);
• тяжёлый дефицит витамина D (авитаминоз D): < 10 нг/мл (или < 25 нмоль/л).

Проявления недостаточной обеспеченности витамином D различаются в зависимости от тяжести нехватки витамина D и длительности её существования: от лёгкого бессимптомного течения до этапного формирования серьёзных костных нарушений, их осложнений и внекoстных патологий.

Состояния костной ткани у взрослых при дефиците витамина D классифицируется следующим образом:

• норма: Т-критерий (показывает отклонение минеральной плотности кости пациента от нормального показателя человека молодого возраста) от +2,5 до -1,0 стандартного отклонения;
• остеопения: Т-критерий от -1,0 до -2,5 стандартных отклонений;
• остеопороз: Т-критерий ниже -2,5 стандартных отклонений;
• тяжёлый остеопороз: Т-критерий ниже -2,5 стандартных отклонений, наличие одного или более переломов в анамнезе.

Осложнения дефицита витамина D

Падения и костные переломы являются основными осложнениями остеопороза на фоне дефицита витамина D в любом возрасте. При остеопорозе поражаются все кости, но чаще всего страдает бедренная кость (ее шейка), позвоночник (грудной и поясничный отделы) и лучевая кость в области запястья.

Недостаток витамина D связан с развитием внекостных заболеваний и патологических состояний, таких как:

• хронические болевые состояния, боли и скованность мышц шеи, плечевого пояса и таза;
• заболевания ротовой полости (кариес, периодонтит);
• заболевания обмена веществ (ожирение, сахарный диабет);
• патологии иммунной системы: аллергия, бронхиальная астма, ревматоидный артрит, системная красная волчанка, рак, рассеянный склероз, псориаз, заболевания кишечника (болезнь Крoна, неспецифический язвенный колит);
• инфекционные заболевания (ОРВИ, туберкулёз, пневмoния) ;
• сердечно-сосудистые заболевания (атеросклероз, ишемическая болезнь сердца, артериальная гипертензия, заболевания периферических сосудов);
• проблемы с зачатием и беременностью;
• расстройства настроения: депрессия, мании, тревожные расстройства ;
• возрастные изменения: старение, недержание, поражение центральной зоны сетчатки глаза;
• обсуждается роль дефицита витамина D в развитии ряда неврологических и психических нарушений: снижения памяти, умственной работоспособности, болезни Паркинсона, болезни Альцгеймера, аутизма (РАС).

Диагностика дефицита витамина D

Выявление дефицита витамина D состоит из анализа жалоб пациента, осмотра, определения факторов риска и лабораторной диагностики. Инструментальные методы обследования при необходимости используют для уточнения наличия костных изменений.

Дефицит витамина D и COVID-19: какая связь?

Материалы и методы

Были изучены уровни 25-гидроксивитамина D (25 (OH) D) в сыворотке крови у 186 пациентов, госпитализированных с тяжелой инфекцией COVID-19, как функциональное отражение стадии пневмонии; также была оценена связь между статусом витамина D на момент поступления и смертностью от COVID-19. Для исключения смешивания множества факторов, была осуществлена поправка на возраст, пол и известные сопутствующие заболевания, связанные с витамином D, такие как сахарный диабет, хронические заболевания легких и ишемическая болезнь сердца.

Пациенты были госпитализированы с 1 марта по 7 апреля 2020 года (пик первой волны пандемии) в больнице общего профиля AZ Delta, сетевой больнице третичного уровня. Средний возраст пациентов составил 69 лет; 41% составили женщины; 59% страдали ишемической болезнью сердца. Всем пациентам была проведена компьютерная томография грудной клетки для определения радиологической стадии пневмонии COVID-19. Радиологическая стадия пневмонии рассматривалась как отражение иммунологической фазы COVID-19.

Результаты

• Важно отметить, что результаты не зависели от сопутствующих заболеваний, связанных с дефицитом витамина D.
• При поступлении в больницу средний уровень витамина D составил 18 нг / мл (женщины - 20,7 нг / мл; мужчины - 17,6 нг / мл).
• Высокий процент (59%, 109/186) пациентов с COVID-19 имел дефицит витамина D (25 (OH) D <20 нг / мл) при поступлении (47% женщин и 67% мужчин).
• Среди мужчин показатели дефицита витамина D увеличивались по мере прогрессирования заболевания, с 55% на 1 стадии, 67% на 2 стадии и до 74% на 3 стадии пневмонии.

Заключение

Многочисленные обсервационные исследования показали, что низкий уровень витамина D является основным предиктором неблагоприятных исходов COVID-19. По данным наблюдательного исследования, основанного на данных первой волны пандемии, дефицит витамина D при поступлении в больницу был связан с 3,7-кратным увеличением риска смерти от COVID-19. Около 60% пациентов с COVID-19 имели дефицит витамина D на момент госпитализации, причем мужчины на поздних стадиях пневмонии COVID-19 демонстрировали наибольший дефицит. Существует четкая корреляция между уровнем 25 (OH) D и временными стадиями вирусной пневмонии, особенно у пациентов мужского пола. Авторы нового исследования сообщили о более распространенном дефиците витамина D среди мужчин, чем среди женщин, что, скорее всего, может быть объяснено более частым приемом витамина D среди женщин в связи с остеопорозом.

Остается дискутабельным, действует ли уровень витамина D как реагент острой фазы, снижаясь из-за инфекции, или же дефицит витамина D изначально приводит к худшим результатам. Источник данной информации: medscape.com/viewarticle/942497#vp_1

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Риггз Б.Л., Мелтон Л.Дж. Остеопороз. Этиология, диагностика, лечение. Пер с англ. — М. — СПб: Издательство БИНОМ: «Невский диалект», 2000. — 560 с.
2. Шварц Г.Я. Витамин D и D-гормон. — М.: Анахарсис, 2005. — 152 с.
3. Gupta V. Vitamin D: Extra-skeletal effects // J Med Nutr Nutraceut. 2012;1:17-26.
4. Camille E. Powe, Michele K. Evans, Julia Wenger et al. Vitamin D–Binding Protein and Vitamin D Status of Black Americans and White Americans // N Engl J Med. — 2013;369:1991-2000.
5. Kate A. Ward, Geeta Das, Jacqueline L. Berry et al. Vitamin D Status and Muscle Function in Post-Menarchal Adolescent Girls // J Clin Endocrinol Metab. — 2009. — Vol. 94. — Р. 559-563.
6. Baeke F., Takiishi T., Korf H, Gysemans C., Mathieu C. Vitamin D: modulator of the immune system // Curr Opin Pharmacol. — 2010;10,Issue 4:482-496.
7. Bartley J. Vitamin D, innate immunity and upper respiratory tract infection // J Laryngol Otol. — 2010,124(5):465-9.
8. Khoo A.L., Chai L., Koenen H., Joosten I., Netea M., van der Ven A. Translating the role of vitamin D3 in infectious diseases // Crit. Rev. Microbiol. — 2012;38(2):122-135.
9. Jørgensen S.P., Agnholt J., Glerup H.. Clinical trial: vitamin D3 treatment in Crohn’s disease – a randomized double-blind placebo-controlled study // Alimentary Pharmacology & Therapeutics. — 2010, Vol. 32, Issue 3, р. 377-383.
10. Громова О.А. Торшин И.Ю., Пронин А.В. Особенности фармакологии водорастворимой формы витамина D на основе мицелл. В печати.
11. Holick M.F. Vitamin D deficiency // N Engl J Med.2007;357:266-81.
12. Мальцев С.В., Архипова Н.Н., Шакирова Э.М. Витамин D, кальций и фосфаты у здоровых детей и при патологии. — 2012, Казань, 120 с.
13. Мальцев С.В. Рахит // Рациональная фармакотерапия детских заболеваний. — М.: Литтерра, 2007. — С. 285-297.
14. Drocourt L., Ourlin J.C., Parcussi J.M. et al. Expression of CYP3A4, CYP2B6, and CYP2C9 is regulated by the vitamin D receptor pathway in primary human hepatocytes // J. Biol. Chem. — 2002;277:28:251:25-32.
15. Руснак Ф.И. Витамин D и прогрессирование заболеваний почек // Вестник научно-технического развития. — 2009. — № 11 (27). — С. 52-64.
16. Holick M.F. Vitamin D and Healht: Evolution, Biologic, Functions, and Recommended Dietary Intakes for Vitamin D // Clinic Rev. Bone. Miner. Metab. — 2009. — 7. — Р. 2-19.
17. Мальцев С.В., Архипова Н.Н. Витамин D в практике педиатра // Практическая медицина. — 2008. — № 06(08). — С. 12-23.
18. Спиричев В.Б. О биологических эффектах витамина D // Педиатрия. — 2011. — Т. 90, № 6. — С. 113-119.
19. Sun J. Vitamin D and mucosal immune function // Curr. Opin. Gastroenterol. — 2010. — Vol. 26. — Р. 591-595.
20. Sivri S.K. Vitamin D metabolism // Calcium and vitamin D metabolism / ITA. — 2010. — Р. 256.
21. Захарова И.Н., Коровина Н.А., Боровик Т.Э., Дмитриева Ю.А. Рахит и гиповитаминоз D. Новый взгляд на давно существующую проблему. Пособие для врачей-педиатров. — Москва, 2010. — 96 с.
22. Mosekilde L. Vitamin D and the Elderly // Clin Endocrinol. — 2005. — Vol. 623. — Р. 265-281.
23. Реушева С.В., Паничева Е.А., Пастухова С.Ю., Реушев М.Ю. Значение дефицита витамина D в развитии заболеваний человека // Успехи современного естествознания. — 2013. — №11. — С. 27-31.
24. Schwalfenberg G.K . A review of the critical role of vitamin D in the functioning of the immune system and the clinical implications of vitamin D deficiency // Mol. Nutr. Food Res. — 2011. — Vol. 55, № 1. — Р. 96-108.
25. Крохина К.Н., Смирнов И.Е., Кучеренко А.Г., Беляева И.А. Динамика маркеров остеогенеза у новорожденных детей в норме и при патологии // Вопросы диагностики в педиатрии. — 2011. — Т. 3, № 4. — С. 28-32.
26. www.vitamindwiki.com, 2013.
27. 27.Лесняк О.М., Никитинская О.А., Торопцова Н.В. и др. Профилактика, диагностика и лечение дефицита витамина D и кальция у взрослого населения России и пациентов с остеопорозом (по материалам подготовленных клинических рекомендаций). Научно-практическая ревматология. 2015;53(4):403–408.
28. Союз педиатров России — Национальная программа "Недостаточность витамина D у детей и подростков Российской Федерации: современные подходы к коррекции". М.: ПедиатрЪ, 2018. 96 с.
29. Каронова Т.Л. Дефицит витамина D: от рекомендаций — к практическим действиям. Лекция в системе НМО (от 18.10.2018).
30. Пигарова Е.А., Рожинская Л.Я., Белая Ж.Е. и др. Дефицит витамина D у взрослых: диагностика, лечение и профилактика. Клинические рекомендации Российской ассоциации эндокринологов. Москва. 2015. 75 с. 31. Каронова Т. Л. Метаболические и молекулярно-генетические аспекты обмена витамина D и риск сердечно-сосудистых заболеваний у женщин. Дис…докт. мед. наук. Санкт-Петербург, 2014, 338 с.

32. Громова О.А., Торшин И.Ю., Учайкин В.Ф., Лиманова О.А. Роль витамина D в поддержании противотуберкулезного, антивирусного и общего противоинфекционного иммунитета. Инфекционные болезни. 2014;12(4):65–74.
33. Дедов И.И., Мазурина Н.В., Огнева Н.А., Трошина Е.А., Рожинская Л.Я., Яшков Ю.И. Нарушения метаболизма витамина D при ожирении. Ожирение и метаболизм. 2011. № 2. С. 3-10.
34. medscape.com/viewarticle/942497#vp_1