Тромбоцитопения. Этиология. Клиника. Современные методы лабораторной диагностики тромбоцитопении.

Врач клинической лабораторной диагностики Симаненкова Е.М.

13.11.2023.

Тромбоцитопенией называется состояние, при котором уровень тромбоцитов ниже 150·109 /л. Однако, учитывая некоторые различия нормальных значений в разных группах, а также возможные индивидуальные вариации вблизи нижней границы нормы, в реальной клинической практике обследование больных начинают при содержании тромбоцитов ниже 100·109 /л.

В норме количество тромбоцитов в периферической крови составляет 150–450·109 /л. Нормальные значения могут несколько различаться в зависимости от пола и возраста обследуемых лиц. Количество тромбоцитов в среднем несколько выше у женщин по сравнению с мужчинами и у детей по сравнению со взрослыми и пожилыми лицами. Существуют и популяционные различия в содержании тромбоцитов. Следует учитывать, что нижние и верхние границы нормальной концентрации тромбоцитов обычно рассчитывают по значениям, соответствующим 2,5% перцентилям. В связи с этим некоторые отклонения от нормы не обязательно являются признаками патологии, а могут отражать естественную вариабельность этого параметра.

Снижение количества тромбоцитов до 50·109 /л клинически обычно никак не проявляется и чаще всего обнаруживается при выполнении анализа крови по тем или иным показаниям. Регистрация геморрагических событий при количестве тромбоцитов выше 50·109 /л предполагает наличие каких-либо нарушений функциональной активности тромбоцитов, т.е. приобретенной или наследственной тромбоцитопатии. Снижение содержания тромбоцитов ниже 50·109/л уже ассоциировано с развитием умеренного геморрагического синдрома, а ниже 20·109 /л – с возможностью опасных спонтанных кровотечений.

Нарушения тромбоцитарного звена гемостаза могут быть обусловлены изменением содержания тромбоцитов в крови или нарушениями их функции. Для патологии тромбоцитарно-сосудистого гемостаза характерен микроциркуляторный (петехиально-пятнистый, синячковый) тип кровоточивости, характеризующийся легким появлением петехий (пятна на коже 1−2 мм, обусловленные капиллярным кровоизлиянием) и практически безболезненных синяков (экхимозов) на коже конечностей и туловища, реже − в области шеи и лица, а также склонностью к меноррагиям, носовым кровотечениям, гематурии. Возможны кровоизлияния в конъюнктивы, глазное дно, головной мозг, желудочно-кишечные кровотечения. Геморрагии легко провоцируются травмированием микрососудов – трением одежды, мытьем в бане, сжатием конечности манжетой (при измерении артериального давления) или резинками от чулок, а также подкожными инъекциями, легкими ушибами. Пробы на ломкость микрососудов (щипок, укол, манжетная, баночная) в большинстве случаев положительны, время кровотечения часто (не обязательно) удлинено.

Для корректного выявления тромбоцитопении необходимо учитывать возможные ошибки при подсчете тромбоцитов в автоматических анализаторах клеток крови, работающих по импедансному принципу (метод Коултера).

Во-первых, источником некорректного подсчета тромбоцитов может быть так называемая этилендиаминтетрауксусная кислота (ЭДТА)-зависимая псевдотромбоцитопения, обусловленная наличием в крови некоторых лиц антител против ЭДТА-зависимых антигенов тромбоцитов. Присутствие таких антител приводит к агрегации/агглютинации тромбоцитов при заборе крови в пробирки с ЭДТА в качестве антикоагулянта и ошибочному занижению количества тромбоцитов. Вероятность и величина ошибки возрастает с увеличением временного интервала между забором крови и проведением анализа и в тех случаях, когда кровь хранится при низкой температуре. Частота встречаемости ЭДТА-зависимой псевдотробоцитопении составляет 0,05–0,1%. Для исключения такого рода ошибок следует при низком содержании тромбоцитов и отсутствии у обследуемого геморрагического синдрома (особенно если кровь хранилась перед подсчетом более 30–60 мин и тем более при низкой температуре) провести микроскопический анализ тромбоцитов для выявления агглютинатов и/или повторить анализ крови в автоматическом счетчике, но с использованием в качестве антикоагулянта цитрата натрия.

Второй причиной ошибок может быть занижение количества тромбоцитов при наследственных патологиях тромбоцитов, ассоциированных с изменением их размера. Увеличение размера характерно для синдрома Бернара–Сулье [дефицит гликопротеина (ГП Ib)], синдрома серых тромбоцитов (дефицит альфа-гранул) и MYH-зависимых тромбоцитопатий (например, синдром Мея–Хеглина), а уменьшенный размер – для синдрома Вискотта–Олдрича. Все эти патологии сопровождаются снижением количества тромбоцитов, однако их неправильный подсчет (из-за увеличенного или уменьшенного размера) не позволяет провести точную оценку глубины тромбоцитопении.

В связи с этим при наличии признаков наследственной тромбоцитопении (геморрагический синдром с детского возраста, зарегистрированное нарушение какой-либо функциональной реакции тромбоцитов и т.д.) целесообразно подсчитать количество тромбоцитов с помощью микроскопии (с оценкой размера тромбоцитов) и/или с помощью проточной цитофлуориметрии. При использовании проточной цитофлуориметрии тромбоциты окрашивают антителами против специфических маркеров, обычно применяя антитела против ГП IIb/IIIa (СD41/CD61) или ГП Ib (CD42b).

В зависимости от механизма развития выделяют несколько патогенетических форм тромбоцитопении (табл. 1)

Тромбоцитопении, обусловленные недостаточной продукцией тромбоцитов в костном мозге, что может наблюдаться при апластической анемии, химическом и радиационном поражении костного мозга, замещении костного мозга опухолевой тканью, дефиците витамина В12 и фолиевой кислоты, врожденной мегакариоцитарной гипоплазии, острых лейкозах, ряде других гемобластозов и т.д.
Тромбоцитопении, обусловленные повышенным разрушением тромбоцитов. Иммунные тромбоцитопении можно разделить на четыре группы:

- аллоиммунные, при которых разрушение тромбоцитов связано с несовместимостью по одной из групповых систем крови, либо в связи с трансфузией реципиенту чужих тромбоцитов при наличии к ним антител, либо в связи с проникновением антител к ребенку от матери, предварительно иммунизированной антигеном, отсутствующим у нее, но имеющимся у ребенка;

– трансиммунные, при которых аутоантитела матери, страдающей аутоиммуной (идиопатической) тромбоцитопенической пурпурой, проникают через плаценту и вызывают тромбоцитопению у ребенка;

– гетероиммунные, связанные с нарушением антигенной структуры тромбоцита под влиянием вируса или с появлением нового антигена или гаптена;

– аутоиммунные, при которых антитела вырабатываются против собственного неизмененного антигена.

Тромбоцитопении, обусловленные нарушением распределения пулов тромбоцитов. Это тромбоцитопении, обусловленные секвестрацией тромбоцитов в селезенке. Секвестрация тромбоцитов в селезенке может увеличиваться при заболеваниях, сопровождающихся спленомегалией (цирроз печени с портальной гипертензией, саркоидоз, болезни накопления и т.д.).
Наследственные тромбоцитопении (чаще гипопродуктивные).

Таблица1. Классификация тромбоцитопений.

Тромбоцитопении	Основные причины тромбоцитопений
1.Тромбоцитопении, обусловленные снижением продукции тромбоцитов	I. Гипопролиферация или гипоплазия мегакариоцитарного ростка костного мозга: 1) апластическая анемия 2) медикаментозная интоксикация 3) алкогольная интоксикация 4) вирусная инфекция 5) наследственная мегакариоцитарная аплазия 6) приобретенная изолированная амегакариоцитарная тромбоцитопеническая пурпура 7) длительная гипоксия II. Неэффективный тромбоцитопоэз: мегалобластная анемия пароксизмальная ночная гемоглобинурия 3) дефицит тромбопоэтина 4) алкоголизм 5) вирусная инфекция 6) врожденные состояния III. Метаплазия мегакариоцитарного ростка костного мозга: 1) острые лейкоз 2) множественная миелома 3) лимфомы 4) метастазы злокачественных опухолей 5) миелофиброз 6) гранулематозные инфекции
2.Тромбоцитопении, связанные с повышенным разрушением тромбоцитов или их «потреблением»	Повышенное разрушение тромбоцитов, обусловленное иммунологическими процессами: 1) аутоиммунные (идиопатическая тромбоцитопеническая пурпура; тромбоцитопении при системных заболеваниях соединительной ткани, системных васкулитах, лимфопролиферативных заболеваниях, при беременности, при приеме некоторых лекарственных средств) 2) изоиммунные, аллоиммунные, трансиммунные неонатальные тромбоцитопении; посттрансфузионная тромбоцитопения. Повышенное разрушение и потребление тромбоцитов, обусловленное неиммунологическими механизмами: 1) ДВС-синдром, 2) тромботическая тромбоцитопеническая пурпура, 3) гемолитико-уремический синдром 4)HELLP-синдром 5)респираторный дистресс синдром (РДС) 6) патология внутренней поверхности сосудов 7) ожоги 8) сепсис
3.Тромбоцитопении, обусловленные нарушением распределения пула тромбоцитов	Спленомегалия (неопластическая, инфекционная, конгестивная, неуточненного генеза).
4.Наследственные тромбоцитопении (встречаются нечасто)	Ассоциированы с качественными дефектами тромбоцитов, т.е. с тромбоцитопатиями.

Чаще всего, в клинической практике дифференциальный диагноз обычно проводят между иммунной и гипопродуктивной формами тромбоцитопении. Эти патологии встречаются существенно чаще других, а остальные виды тромбоцитопений обычно не вызывают сложностей при их диагностике.

Протокол дифференциальной диагностики тромбоцитопении включает в себя анамнестические, клинические, лабораторные и инструментальные исследования.

Анамнез. При тщательном изучении анамнеза пациента с тромбоцитопенией можно получить ценную информацию, которая в значительной степени облегчит постановку диагноза. Особое внимание следует обращать:

– на наличие семейного анамнеза тромбоцитопении (наследственная тромбоцитопения у взрослых диагностируется нередко);

– вариант течения тромбоцитопении или кровопотери (впервые выявленная, хроническая или рецидивирующая);

– сопутствующие заболевания, особенно аутоиммунные, инфекционные или опухолевые;

– недавнюю вакцинацию или применение лекарственных препаратов, недавние путешествия (опасны развитием таких заболеваний, как малярия, риккетсиоз, лихорадка Денге), недавние трансфузии, пересадку органов в анамнезе;

– употребление алкогольных и хининсодержащих напитков, особенности питания;

– факторы риска ретровирусных инфекций или вирусных гепатитов;

– наличие беременности для женщин в пременопаузе. В случае, если в анамнезе отмечались рецидивирующие, клинически выраженные тромбоцитопении, при которых уровень тромбоцитов возвращался к норме в течение нескольких дней даже без специфического лечения, необходимо обследовать пациента на предмет лекарственно-индуцированной тромбоцитопении.

Объективный осмотр. Важными для диагностики тромбоцитопении безусловно являются проведение объективного осмотра кожных покровов и видимых слизистых оболочек, оценка геморрагического синдрома (тип, выраженность) по отношению к уровню тромбоцитов. У пациентов с тромбоцитопенией обычно наблюдается геморрагический синдром в виде петехий и экхимозов на коже и слизистых оболочках. Наличие внутрисуставных кровоизлияний или обширных кровоизлияний в мягкие ткани предполагает нарушение в коагуляционном звене гемостаза. Объективное физикальное обследование, направленное на выявление патологии со стороны других органов и систем (спленомегалия, гепатомегалия, лимфаденопатия, патология молочных желез, сердца, легких, щитовидной железы), необходимо для определения тактики поиска причин тромбоцитопении.

Лабораторная диагностика

Общий анализ крови с обязательным оптическим подсчетом числа тромбоцитов (по Фонио), определением количества ретикулоцитов, оценкой морфологии тромбоцитов (микроформы и гигантские тромбоциты), эритроцитов, нейтрофилов, скорости оседания эритроцитов. Необходимо обращать внимание на наличие агрегатов тромбоцитов, в том числе для исключения ложной тромбоцитопении при заборе крови с использованием в качестве консерванта ЭДТА.

Цитологическое исследование мазка периферической крови. Исследование мазка периферической крови до сих пор остается наиболее важным диагностическим мероприятием при тромбоцитопении, так как правильная и тщательная оценка морфологии клеток всех 3 ростков кроветворения дает нужное направление дифференциально-диагностическому поиску. Важное диагностическое значение имеют размер тромбоцитов, характеристика их гранул. При тромбоцитопении, обусловленной повышенным разрушением клеток, наряду с тромбоцитами нормального размера часто наблюдаются микро и макроформы. Выявление однотипной фракции тромбоцитов большого размера предполагает наличие наследственной макротромбоцитопении. Большие тромбоциты серого цвета при окраске по Райту–Гимзе свидетельствуют о синдроме «серых» тромбоцитов, встречающихся при аутосомно-доминантной наследственной макротромбоцитопении со склонностью к кровоточивости по причине отсутствия или значительного снижения в тромбоцитах количества α-гранул. При тромбоцитопении, обусловленной недостаточной продукцией, например, после химиотерапии, тромбоциты имеют нормальный размер. При миелодиспластическом синдроме тромбоциты различного размера (встречаются гигантские формы) и часто содержат мало гранул. При синдроме Вискотта–Олдрича и Х-сцепленной тромбоцитопении, которые обусловлены мутациями гена WAS, регистрируются микроформы. Тромбоцитопения нередко сопровождает онкогематологические заболевания (лейкозы и лимфомы), но при этом никогда не бывает единственной находкой. Необходимо обратить внимание на неспецифические отклонения от нормы в лейкоформуле (например, нейтрофилия, лимфоцитоз, лейкопения и др.), которые ассоциируются с тромбоцитопенией и встречаются при многих состояниях. Наличие гипосегментированных нейтрофилов (Пельгеровская аномалия) дает основание заподозрить миелодиспластический синдром, наличие темных грубых гранул (токсическая зернистость) в нейтрофилах – сепсис, атипичных лимфоцитов – вирусную инфекцию. Наличие лейкоцитарных включений (тельца Деле) и большого количества крупных тромбоцитов должно послужить основанием для тщательного исследования, чтобы исключить MYH9-зависимую врожденную макротромбоцитопению. Фрагменты эритроцитов в мазках периферической крови (шизоциты) указывают на тромботическую микроангиопатию (тромботическая тромбоцитопеническая пурпура / гемолитико-уремический синдром) или синдром диссеминированного внутрисосудистого свертывания (коагулопатия потребления). Сочетание тромбоцитопении с микросфероцитозом предполагает синдром Эванса, может наблюдаться и при тромботических микроангиопатиях. Макроцитоз и гиперсегментированность нейтрофилов предполагает недостаточность витаминаВ12 или фолиевой кислоты, наличие дакриоцитов – миелофиброз. Ядросодержащие эритроциты косвенно указывают на гемолитическую анемию и миелофиброз, а обнаружение внутриклеточных паразитов (например, при малярии) свидетельствует об инфекции.

Рис. 1. Алгоритм диагностики пациентов на основании мазка периферической крови.

Resontials

Сокращения: АЧТВ – активированное частичное тромбопластиновое время; ВГС – вирус гепатита С; ВИЧ – вирус иммунодефицита человека; ГИТ – гепарининдуцированная тромбоцитопения; ГУС – гемолитико-уремический синдром; ДВС – диссеминированное внутрисосудистое свертывание; ИТП – иммунная тромбоцитопения; ЛДГ – лактатдегидрогеназа; ЛИТП – лекарственная иммунная тромбоцитопения; ПВ – протромбиновое время; СОЭ – скорость оседания эритроцитов; ТТП – тромботическая тромбоцитопеническая пурпура

Биохимический анализ крови с определением всех основных параметров для оценки состояния внутренних органов и выявления сопутствующей патологии крови (общий белок, аспартатаминотрансфераза, аланинаминотрансфераза, билирубин общий и его фракции, креатинин, мочевина, щелочная фосфатаза, гамма-глютамилтранспептидаза, лактатдегидрогеназа, глюкоза).

Коагулограмма (активированное частичное тромбопластиновое время, протромбиновый индекс, тромбиновое время, фибриноген, антитромбин III, фибринолитическая активность, растворимые фибрин-мономерные комплексы, Д-димер, активность протеина С), агрегация тромбоцитов с аденозиндифосфатом, коллагеном, ристомицином и адреналином для оценки функционального состояния свертывающей системы и тромбоцитов. Количественный иммунохимический анализ крови для диагностики первичных или приобретенных иммунодефицитных заболеваний и состояний, при которых может измениться тактика лечения.

Цитологическое и гистологическое исследование костного мозга обязательно для исключения острых лейкозов, лимфопролиферативных заболеваний, миелодиспластического синдрома (МДС) и апластической анемии, метастазов опухолей в костный мозг и др. Для ИТП характерно повышенное или нормальное количество мегакариоцитов, их нормальные или гигантские формы без морфологических аномалий. Проведение трепанобиопсии показано при рецидивирующих и резистентных формах ИТП, у пациентов старше 60 лет, при малом числе мегакариоцитов в миелограмме, подозрении на вторичный генез тромбоцитопении.

Вирусологические исследования необходимы для исключения заболеваний вирусной природы, протекающих с тромбоцитопенией. Это исследования на ВИЧ, антитела к вирусам гепатита В и С, диагностический мониторинг семейства герпес-вирусов (IgM и IgG). С целью определения вирусной нагрузки проводится исследование методом полимеразной цепной реакции в режиме реального времени. Диагностика Helicobacter pylori у больных с гастритами и язвенной болезнью желудка и двенадцатиперстной кишки. Прямая проба Кумбса проводится у больных с анемией и ретикулоцитозомдля исключения аутоиммунной гемолитической анемии и синдрома Фишера–Эванса.

Маркеры тромбофилии определяют при отягощенном тромботическом анамнезе, наличии агрегатов тромбоцитов в мазке крови, нормальной агрегации тромбоцитов при глубокой тромбоцитопении.

Специфические тромбоцитассоциированные антитела

Высокий титр тромбоцитассоциированных антител к гликопротеинам мембраны тромбоцитов является дополнительным показателем, указывающим на иммунный генез тромбоцитопении, а повышение гликокалицина – показателем разрушения тромбоцитов. Анализ на антитромбоцитарные антитела не характеризуется высокой чувствительностью, хотя его специфичность достигает 90 %.
Волчаночный антикоагулянт, антинуклеарные антитела, антитела к нативной (двуспиральной) ДНК, антитела к кардиолипинам (IgM и IgG) и антитела к ß-2-гликопротеину 1 (IgM и IgG) позволяют заподозрить или отвергнуть СКВ и АФС.
Антититела к тиреоидной пероксидазе служат тестом для исключения аутоиммунного тиреоидита.

Ультразвуковое исследование или компьютерную томографию (КТ) органов брюшной полости и забрюшинного пространства, рентгенографию или КТ органов грудной клетки назначают для исключения других заболеваний (лимфопролиферативных, опухолей и др.), протекающих с тромбоцитопенией. Другие обследования (эзофагогастродуоденоскопия, маммография, колоноскопия и др.) проводят для исключения онкологических заболеваний. Цель исследования – оценка результатов применения протокола дифференциальной диагностики тромбоцитопений в клинической практике.

Лекарственные тромоцитопении.

Гепарин-индуцированная тромбоцитопения. ГИТ является наиболее часто встречающейся лекарственной формой тромбоцитопении. Она развивается после введения нефракционированного гепарина и гораздо реже при использовании низкомолекулярных гепаринов. Различают ГИТ I и II типа. ГИТ I типа имеет не иммунный характер и обусловлена незначительной активацией тромбоцитов гепарином и потенцирующим эффектом гепарина на активацию тромбоцитов такими агонистами, как аденозиндифосфат (АДФ), коллаген и др. Этот вид ГИТ развивается достаточно часто и характеризуется умеренным снижением количества тромбоцитов вскоре (в первые дни) после введения гепарина и быстрым восстановлением после его отмены. ГИТ II типа имеет иммунный характер и развивается вследствие образования гаптеновых антител против комплекса гепарин – ТФ4. Антитела в составе таких комплексов, фиксируясь на поверхности тромбоцитов, взаимодействуют с тромбоцитарным Fc-рецептором и стимулируют их активацию, которая приводит к образованию тромбоцитарных агрегатов и внутрисосудистых тромбов. Включение тромбоцитов в такие тромбы приводит к существенному снижению концентрации циркулирующих тромбоцитов – обычно более 50% от исходного уровня и часто ниже 50·109 /л. Таким образом, клиническим диагностическим критерием ГИТ II типа является глубокая тромбоцитопения, ассоциированная с тромбозами. Еще один клинический признак характерный для ГИТ II типа – это манифестация заболевания через 5–10 дней после начала применения гепарина. ГИТ II типа встречается приблизительно в 1– 3% случаев при длительном использовании нефракционированного гепарина, чаще всего при проведении ортопедических и сердечно-сосудистых операций после длительной гепариновой терапии. Специальные тесты для диагностики ГИТ направлены либо на регистрацию активации тромбоцитов антителами против комплекса гепарин – ТФ4, либо на прямое выявление таких антител иммунологическими методами. Наиболее информативным и воспроизводимым активационным тестом является регистрация секреции из плотных гранул тромбоцитов с использованием 14 C-меченного серотонина при добавлении к ним сыворотки/плазмы больного в присутствии гепарина. Для регистрации антител против комплекса гепарин – ТФ4 применяют различные коммерческие наборы, базирующиеся как на вариантах классического твердофазового ИФА, так и на детекции антител в жидкой фазе. В качестве мишени используют предобразованный комплекс гепарин – ТФ4.

Наиболее известный пример лекарственной тромбоцитопении – это ГИТ II типа (ГИТ II), причиной которой является выработка аутоантител против комплекса гепарина с тромбоцитарным фактором 4 (ТФ4). В случае хинин- и/или хинидин-зависимой тромбоцитопении антигеном аутоантител является комплекс хинина или хинидина с ГП Ib. Эти соединения в настоящее время применяют в качестве лекарственных агентов при ряде заболеваний; они также входят в состав некоторых напитков (тоник, швебс).

ГИТ - одно из самых больших среди всех случаев побочного воздействия лекарственных средств (не считая тромбоцитопении, вызванной химиотерапией), а среди пациентов с медикаментозными иммунными нарушениями клеток крови оно, несомненно, максимально. Своевременная диагностика и переход не альтернативные антикоагулянты негепариновой природы-ключ к предотвращению новых осложнений ГИТ.

Еще один вариант развития лекарственной тромбоцитопении – выработка аутоантител против комплекса ГП IIb – IIIa c антагонистами этого рецептора (абциксимаб, эптифибатид, тирофибан). Обычно диагностика лекарственной тромбоцитопении не требует применения специальных методов. Достаточно установить связь тромбоцитопении с началом применения лекарства и зарегистрировать последующее восстановление числа тромбоцитов, ассоциированное с его отменой. Специальные методы диагностики основаны на идентификации в крови пациента антител, реагирующих с лекарством, фиксированным на поверхности тромбоцитов и/или в комплексе с тромбоцитарным антигеном. Для этих целей применяют те же методы, что и при исследовании обычных антитромбоцитарных антител, однако реакцию проводят в присутствии гаптенового лекарственного соединения. Контрольная проба в этом случае не содержит лекарства. Аутоантитела должны выявляться в пробах, содержащих изучаемое лекарство, и не реагировать с контрольными пробами.

Литература

Анфимова О.М., Хаспекова С.Г., Власова И.В., Мазуров А.В. Определение антигенов антитромбоцитарных антител у больных с различными формами тромбоцитопении. Бюлл Эксп Биол Мед. 1998;
Баркаган З.С. Патология тромбоцитарного гемостаза // Руководство по гематологии / под ред. А. И. Воробьева, издание третье, в 3-х т. Т. 3. М.: Ньюдиамед, 2005.
Баркаган З.С. Синдромы внутрисосудистого диссеминированного свертывания крови // Руководство по гематологии / под ред. А. И. Воробьева, издание третье, в 3-х т. Т. 3. М.: Ньюдиамед, 2005.
Баркаган З.С. Геморрагические заболевания и синдромы. М. 1988.
Войцеховский В.В., Ландышев Ю.С., Целуйко С.С., Лысенко А.В. Лейкемоидные реакции и эритроцитозы. Благовещенск.: ПКИ Амурский медицинский журнал №2 (18) 2017 25 «Зея», 2013.
Воробьев П.А. Актуальный гемостаз. М. 2004.
Зотиков Е.А., Бабаева А. Г., Головкина Л.Л. Тромбоциты и антитромбоцитарные антитела. Монолит. М., 2003.
Мазуров А.В. Лабораторная диагностика иммунных тромбоцитопений. В кн.: А.В. Мазуров. Физиология и патология тромбоцитов. М.: Литтерра, 2011.
Мазуров А.В. Физиология и патология тромбоцитов. М.: Литтерра, 2011:
Меликян А.Л., Пустовая Е.И., Калинина М.В. и др. Диагностический подход при тромбоцитопении. Гематология и трансфузиология 2016;61(1, Приложение1):
Меликян А.Л., Пустовая Е.И., Цветаева Н.В. и др. Национальные клинические рекомендации по диагностике и лечению первичной иммунной тромбоцитопении (идиопатической тромбоцитопенической пурпуры) у взрослых. Гематология и трансфузиология 2015;
Филатов Л.Б. Тромботические микроангиопатии // Редкие гематологические болезни и синдромы. Под ред. М.А Волковой. М.: Практическая медицина. 2011.
Филатов Л.Б. Тромботическая тромбоцитопеническая пурпура (болезнь Мошковица) // Редкие гематологические болезни и синдромы. Под ред. М.А Волковой. М.: Практическая медицина. 2011.